PD-L1 和 4-1BB双特异性抗体单药或联合CD47 和 PD-L1双抗或联合特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤一线

治疗方案试验药组Ib期单臂：LBL024单药;LBL024+LBL007;LBL024+特瑞普利单抗
Ⅱ期方案待定；对照药组Ⅱ期队列A对照组按2：1随机：特瑞普利单抗单药。药物介绍暂无用药介绍LBL-024注射液，Q3W,至多24个月；入排标准

简要入排≥18周岁的晚期一线黑色素瘤完整入选标准(1) 同意遵循试验治疗方案、访视计划实验室检查，及遵守方案的其他要求，自愿 入组，并书面签署知情同意书；
(2) 签署知情同意书时，年龄≥18 岁，性别不限；
(3) 同意提供存档组织或新鲜活检肿瘤组织样本用于生物标志物的检测；
(4) 根据美国癌症联合委员会 AJCC 第 8 版（附录 5），经组织学和/或细胞学证实 的不适合局部治疗的局部晚期（不可切除的 III 期）或转移性（IV 期）黑色素瘤患者（除外原发灶为眼部的黑色素瘤），Ib 期、II 期 Part A 和 Part B 可入组的类型如下：
① I 期：包括皮肤型、肢端型、黏膜型和原发灶不明型（除外原发灶为眼部的 黑色素瘤）；
② II 期 Part A：皮肤型、肢端型和原发灶不明型（除外原发灶为眼部的黑色素 瘤）；
③II 期 Part B：黏膜型。
(5) 针对局部晚期或转移性疾病未接受过任何治疗（包括化疗、靶向治疗[如 BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂、KIT 抑制剂]或免疫检查点抑制剂治疗[如 PD-(L)1 单抗]等），可接 受先前新辅助/辅助治疗（包括 PD-(L)1、干扰素或其他），要求出现复发或转移距离末次 治疗结束的时间＞6 个月；
(6) 东部肿瘤协作组体力状况评分标准（ECOG）PS 为 0~1 分（附录 1）；
(7) 预期生存时间至少 12 周；
(8) 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），具有至少一个可测量的肿瘤病灶；
(9) 受试者有足够的器官和骨髓功能，满足以下实验室检查标准：
骨髓功能（首次使用研究药物前 2 周内未输血或血制品，1 周内未使用 G-CSF、 GM-CSF 等集落刺激因子，1 周内未使用 EPO）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L； 血小板（PLT）≥90×109/L；血红蛋白（HGB）≥90 g/L；
肝功能：血清总胆红素≤1.5 倍 ULN ；无肝转移患者，AST 和 ALT≤2.5 倍 ULN， 存在肝转移者 ALT 和 AST≤5 倍 ULN；
肾功能：血清肌酐清除率（CrCL≥50 mL/min）（采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCL 见附录 7）；
凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5 倍 ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5 倍 ULN；
(10) 具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末 次给药后 6 个月内采取有效避孕措施；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后 2 年内的 女性。育龄期女性在首次试验药物给药前 7 天内的妊娠检测结果必须为阴性。完整排除标准(1) 已知既往接受过靶向 4-1BB 、LAG-3 抗体的治疗、免疫细胞治疗等任何针对肿 瘤免疫作用机制的治疗。
(2) 已知既往对抗体类药物（如 LBL-024 、PD-(L)-1 、LAG-3 抗体）有严重的超敏反 应或对已知制剂处方中任何组分过敏。
(3) 已知的携带 BRAF V600 突变、MEK 突变、KIT 突变的患者。
(4) 已知既往接受任何免疫检查点药物治疗期间出现过重度免疫相关不良反应，定 义为任何 4 级毒性或需要 8 周以上皮质类固醇治疗（＞10 mg/天泼尼松或等效药物）的
3 级毒性者。
(5) 首次治疗前接受过以下药物治疗：
首次给药前 2 周或 5 个药物半衰期内接受过化疗、靶向治疗、放疗、消融治 疗；
首次给药前 2 周内使用过免疫抑制药物，或全身激素治疗或可吸收的局部激素 治疗已达到免疫抑制目的（剂量＞10 mg/天泼尼松或其他等疗效激素连续使用超过 7 天），生理性剂量和以预防过敏反应为目的的临时使用除外；
首次使用研究药物前 2 周内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介 素、干扰素等；
首次给药前 1 周内使用具有抗肿瘤适应症的中成药、中草药。
(6) 首次给药前 4 周内或计划在研究期间及给药后 4 周内接受活疫苗接种者，活 疫苗包括不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗芽孢杆菌（BCG） 和伤寒疫苗等。
(7) 首次给药前 4 周在其他临床试验中进行干预性治疗，且经研究者及医学监查员 判断不适合纳入研究。
(8) 首次给药前 4 周内接受过重大手术等潜在对受试者带来较大影响的治疗或诊 断。
(9) 首次给药前 1 周内接受过经皮细针穿刺活检术且需要相应处理；给药前接受中 心静脉置管术或输液港植入术的患者可入组。
(10) 既往接受过同种异体器官移植病史和异体造血干细胞移植史。
(11) 已知中枢神经系统（CNS）转移（无症状或有临床症状经治疗后稳定 4 周以上， 每天使用地塞米松≤1.5 mg 可以入组）或癌性脑膜炎、脑（脊）膜转移的受试者。
(12) 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如重症肌无力， 肌炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I 型糖尿病患者。
(13) 5 年内或现在同时发生的其他恶性肿瘤的患者，但以下情况例外：经过根治性 治疗的、局部可治愈癌除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈 或乳腺原位癌、甲状腺癌等。
(14) 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、 Ⅱ-Ⅲ度房 室传导阻滞等；
静息状态下，经 Fridericia 法校正的 QT 间期（QTcF）：男性>450 ms，女性>470 ms（校正公式见附录 7）；
首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术、充血性心力 衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；
存在美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥ Ⅱ级的心力衰竭（附录 7）或 左室射血分数（LVEF）<50％，或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病；
临床无法控制的高血压（多次测量收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg） 或既往存在高血压危象或高血压脑病史。
(15) 有间质性肺病，包括但不限于间质性肺炎、肺纤维化（除外不需要激素治疗的 肺纤维化）等（对于筛选期存在肺部间质性改变或者存在慢性阻塞性肺部疾病的患者， 推荐进行肺功能评估）。
(16) 患有活动性传染性疾病，包括但不限于：
活动性肺结核（TB），正在接受抗结核治疗或者筛选前 1 年内接受过抗结核治 疗；
已知 HIV 阳性病史或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS），包括 HIV 抗体检 测阳性；
活动性乙型肝炎，（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同 时检测到 HBV-DNA 检测值≥500 IU/mL 或 2500 拷贝/mL），注：非活动性乙型肝炎表面 抗原携带者，治疗后稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL 或< 2500 拷贝/mL）可 以入组，允许接受基于相关诊疗指南进行核苷类药物抗病毒治疗并在研究期间进行病 毒监测；
活动性丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果呈阳性，HCV-RNA水平高于检测下限）；
活动性梅毒需要治疗；
其他需要进行治疗的具有传染性的疾病；
(17) 已知有精神疾病（妨碍理解或做出知情同意）、药物滥用、酗酒或吸毒史。
(18) 不能耐受静脉给药方式，以及静脉采血困难者（如有晕针、晕血史）。
(19) 妊娠期或哺乳期女性。
(20) 研究者认为受试者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况，包括 但不限于：创伤性脑外伤、重度食管/胃底静脉曲张、未愈合的食管气管瘘、严重的慢 性阻塞性肺病需激素治疗、矽肺、活动性出血的食管/胃溃疡、胃肠道穿孔、腹腔脓肿、 严重的肠梗阻、严重的炎症性肠病需要激素或免疫抑制剂治疗、需要手术处理的肛裂或 者痔疮、需要进行手术的外伤或骨折等。